继新冠疫情后，mRNA疫苗赛道又迎来高光时刻。
Moderna（MRNA.US）研发的个体化mRNA肿瘤疫苗Intismeran，联合PD-1K药在黑色素瘤三期临床试验取得积极结果的消息，点燃全球医药资本市场。
Moderna的股价在美东时间8月19日这一天暴涨176.97%。
北京时间8月20日，A股生物医药板块迎来罕见集体大面积“20CM涨停潮”；港股医药市场中，mRNA疫苗概念股风起云涌，其中云顶新耀（01952.HK）、康希诺生物（06185.HK）股价涨幅更是分别达到41.43%、37.36%。
“mRNA肿瘤疫苗在黑色素瘤开发上取得的进展，是行业发展的重要里程碑，验证了mRNA疫苗在治疗肿瘤上的可能性。这些年，围绕该赛道，有不同意见和声音，这次的好消息，有助于打消市场的一些质疑。”沙砾生物董事长刘雅容对第一财经记者说。
Intismeran的这场试验，改变的不仅是mRNA肿瘤疫苗赛道叙事逻辑，还有估值重估，或有望吸引资本重新入场，更多的资源将投入开发。
然而，技术跑通不等于商业通关，如何从黑色素瘤术后辅助这一适应证外推到肺癌、肝癌等更大适应证，以及如何把“一人一剂”的个性化生产成本降到可商业化的水平，仍横亘在行业面前。
叙事改写
美东时间8月19日，Moderna与默沙东（Merck）联合宣布，双方共同开发的个体化mRNA肿瘤疫苗Intismeran（原名mRNA-4157/V940）联合PD-1 K药，在针对完全切除的高风险黑色素瘤（IIB-IV期）患者的三期INTerpath-001试验中，达到无复发生存期（RFS）主要终点和无远处转移生存期（DMFS）关键次要终点。
这是mRNA疫苗在癌症治疗领域迎来的首个三期试验成功案例，也是首个在已切除黑色素瘤患者辅助治疗中，证明相较于标准免疫疗法K药单药具有临床意义改善的三期研究。
Intismeran是使用患者的肿瘤样本来设计和生产的，以识别其癌症的独特突变特征或“指纹”，并产生抗肿瘤免疫反应。每一种疗法都由编码多达34种新抗原的合成mRNA组成，并根据单个患者肿瘤的独特生物学量身定做。给药后，RNA编码的新抗原序列在体内被翻译并呈现给免疫系统，这是产生针对癌细胞的特异性T细胞反应的关键步骤。
通俗讲，这款mRNA肿瘤疫苗不走“一刀切”路线，而是先拿到患者的肿瘤样本，通过基因测序找出这块肿瘤独有的“指纹”——也就是那些只属于这位患者的突变特征。然后，科学家从中挑选出多达34个最有潜力的新抗原，合成一段定制mRNA，做成专属疫苗打回患者体内，激活抗肿瘤免疫反应。
肿瘤是全球范围内导致死亡的最主要原因之一。以PD-1为主的肿瘤免疫疗法已成为某些肿瘤治疗非常重要的一部分，但仅对部分患者有效，肿瘤治疗领域亟需在此基础上开发出新一代免疫疗法。mRNA肿瘤疫苗被视为有潜力的新一代免疫疗法。
纵观mRNA疫苗的发展历史，从1961年发现mRNA、到1971年提出“mRNA成药”、再到1995年迈出治疗肿瘤的实验探索，这条赛道至今已走过几十年。虽然mRNA肿瘤疫苗起步早，但产业化进程相对缓慢。
mRNA疫苗行业发展的转折点出现在2020年后。
随着新冠疫情出现，mRNA疫苗技术在预防性疫苗领域迎来了重大突破。Moderna和BioNTech的mRNA疫苗相继获准用于新冠预防，这不仅标志着mRNA疫苗在预防性领域的成功应用，也极大地加速了mRNA疫苗的产业化进程。
“在新冠疫情的催化下，全球在AI预测平台和mRNA递送系统这两方面都取得了长足进步，因为mRNA肿瘤疫苗的成功，依赖于这些技术发展。”刘雅容说，实体瘤的个体性非常强——每个病人的肿瘤抗原都不一样，而肿瘤本身很“聪明”，肿瘤微环境就像一个被加固的堡垒，T细胞根本进不去，再加上每个患者的突变谱也不同，很难找到一个通用的抗原，但在肿瘤新抗原疫苗领域，这几年AI的发展尤其起到了关键作用，可以更准确地预测新抗原。与此同时，mRNA疫苗的递送技术这几年进步非常快，特别是LNP（脂质纳米颗粒）系统，也在不断释放出新的潜力，这些使得mRNA肿瘤疫苗技术有了飞跃式进步。
当前，除了美国企业在开发mRNA肿瘤疫苗外，中国企业也在跟进中，如云顶新耀、沙砾生物等也加入其中。
“中国拥有庞大的肿瘤样本库和工程师红利，在模型训练和成本控制上甚至可能有后发优势。沙砾生物将AI与递送技术的不断改良与自有的免疫学数据相结合，布局了肿瘤新抗原疫苗项目GT601，现也已进入临床阶段。”刘雅容说。
广州市恒诺康医药科技有限公司董事长张健存对第一财经记者表示：“Moderna与默沙东这次试验结果再次验证了mRNA疫苗的应用，不只局限于传染病领域，还可以应用到肿瘤上，我认为多个mRNA领域的研发特别是肿瘤疫苗领域将迎来飞速发展。”
有投资人亦对第一财经记者表示，这次试验结果，给mRNA疫苗领域发展构成巨大的利好，后续有望给该领域的融资注入新的活力。
还未到终点
mRNA肿瘤疫苗Intismeran 在这场试验上的成功，好比拿到了治疗肿瘤的“入场券”，但远未到终点。
Intismeran 这次选择在黑色素瘤中进行试验，这种肿瘤更容易产生能被免疫系统识别的肿瘤新抗原，且用于手术切除后的辅助治疗，后者属于肿瘤负荷小的场景。除了黑色素瘤外，能否拓展到更多的肿瘤领域，尤其是免疫原性低的肿瘤，这些有待攻关。
“目前Intismeran 的适应证是联合免疫治疗防止复发，这种适应证是否属于刚性需求，抑或是为了延长免疫治疗产品的生命周期？该问题值得探讨。”前述投资人认为。
在刘雅容看来，mRNA肿瘤疫苗需要依靠自身的免疫反应，需要有足够的T细胞才能产生应答。在术后肿瘤负荷小的阶段进行辅助应用，可以激发机体的免疫反应，起到清除残留癌细胞的作用，但在晚期肿瘤负荷较大的阶段，该疗法不一定能够产生很好效果。即使是这样，并不意味着mRNA肿瘤疫苗在术后辅助阶段应用就没有价值，在术后跟PD-1联用，可以减少患者复发可能性。
当前，个性化mRNA肿瘤疫苗生产成本并不占优势，这会导致后期商业化推广受限。
“个性化mRNA肿瘤疫苗成本虽然会低于细胞治疗产品的成本，但如何降低成本仍是关键问题。另外，mRNA肿瘤疫苗产品还要考虑加帽和脂质知识产权的壁垒。如果解决了知识产权问题，成本也可以降低。我们也解决了最核心的加帽和可离子化脂质专利壁垒，这些技术可以降低mRNA剂量，从而降低成本。”张健存说。
值得一提的是，为了解决个性化mRNA疫苗生产成本过高问题，业界已在尝试开发通用型mRNA肿瘤疫苗。
当前，第一财经记者亦从云顶新耀了解到，该公司的通用现货型肿瘤相关抗原（TAA）疫苗EVM14，继2025年相继获得美国FDA及中国药监局新药临床试验申请双获批后，公司将于2027年上半年完成I期临床单药剂量爬坡。
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林志吟
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